Antipsicóticos de primera generación (típicos, neurolépticos, convencionales): una introducción

Autor: Dr. Flavio Guzmán

Los antipsicóticos de primera generación (típicos, convencionales) son fármacos utilizados para el tratamiento de la esquizofrenia y otros trastornos psicóticos.

Las prescripciones de antipsicóticos de primera generación han disminuído significativamente en los últimos años, principalmente debido al aumento paralelo de las prescripciones de antipsicóticos de segunda generación (también conocidos como atípicos).

Este grupo de fármacos representa una opción importante en el tratamiento de los trastornos psicóticos. Esto es por un lado debido a que los antipsicóticos típicos son considerablemente más económicos que los atípicos. Por otro lado, el descubrimiento que los nuevos antipsicóticos traen aparejados efectos adversos como aumento del riesgo cardiometabólico, aumento de peso y diabetes hacen que el interés en los “viejos” antipsicóticos se haya renovado.

En este artículo se realizará una introducción a la terminología, mecanismo de acción, clasificaciones y potencia de los antipsicóticos típicos.

neurolepticos

Historia y definiciones

Los antipsicóticos de primera generación son también conocidos como: antipsicóticos típicos, antagonistas dopaminérgicos, neurolépticos y antipsicóticos clásicos. Cada uno de estos términos tiene implicancias importantes desde el punto de vista conceptual e histórico.

Neurolépticos

El término “neuroléptico” hace referencia a la capacidad de un fármaco de producir un síndrome conocido como “neurolepsis”. Este síndrome tiene tres características principales [1]:
  • Enlentecimiento psicomotor
  • Indiferencia afectiva
  • Aquietamiento emocional

Inicialmente se dedujo que esta sintomatología era un signo confiable de eficacia antipsicótica. Posteriormente se descubrió que estos efectos no son necesarios para lograr efectos terapéuticos.

Antagonistas dopaminérgicos

El uso del término antagonistas dopaminérgicos propone diferenciar los antipsicóticos de primera y segunda generación basándose en diferencias farmacodinámicas generales. De acuerdo a esta terminología, los antipsicóticos de segunda generación son denominados antagonistas de serotonina-dopamina, principalmente por su alta afinidad por receptores 5HT2A [2].

Antipsicóticos típicos

Esta es la denominación más comúnmente usada en la práctica clínica cotidiana. Se basa en la visión que los antipsicóticos de segunda generación tienen propiedades “atípicas”, como por ejemplo un menor riesgo de síntomas extrapiramidales (SEP). Los fármacos que no poseen propiedades atípicas son considerados antipsicóticos típicos o convencionales.

El problema fue que el concepto original de “atipía o atipicalidad” (bajo riesgo de SEP) fue cambiando paulatinamente a una definición que incluía eficacia para síntomas negativos y cognitivos en esquizofrenia [3]. Esta definición tuvo que ser revisada luego de que el estudio CATIE no pudo confirmar que los antipsicóticos de segunda generación son más efectivos de los de primera (con la excepción de la clozapina para esquizofrenia resistente al tratamiento).

Con el objetivo de evitar confusiones en cuanto a la efectividad clínica en esquizofrenia, la World Psychiatric Association propuso que el término antipsicóticos de primera generación reemplace al de antipsicótico típico.

Mecanismo de acción

El mecanismo de acción de los antipsicóticos hasta el momento no ha sido del todo comprendido. De acuerdo a la teoría dopaminérgica de la esquizofrenia, los síntomas positivos son el resultado de una actividad excesiva en la vía dopaminérgica mesolímbica.

Esto está basado en parte en la observación que las sustancias que producen un aumento de la disponibilidad dopaminérgica (L-DOPA, cocaína, anfetaminas) pueden disparar síntomas psicotomiméticos en individuos no afectados por esquizofrenia [2].

La imagen de abajo muestra que los antipsicóticos de primera generación son antagonistas de los receptores dopaminérgicos D2. Como resultado, reducen la neurotransmisión dopaminérgica en las 4 vías dopaminérgicas.

Antipsicóticos de primera generación

Efectos de los antipsicóticos de primera generación en las cuatro vías dopaminérgicas

Las implicancias de este bloqueo son las siguientes:

Vía mesocortical

Existen datos que sugieren que una disfunción de la vía mesocortical estaría asociada con síntomas neurocognitivos y trastornos en la modulación de emociones y afectividad (síntomas negativos). El bloqueo de la vía mesocortical secundario a altas dosis de antipsicóticos puede producir síntomas negativos secundarios y trastornos neurocognitivos.

Vía mesolímbica: efectos antipsicóticos

Se ha postulado que una sobreactividad de la vía mesolímbica estaría involucrada en la fisiopatología de los síntomas positivos de la esquizofrenia. El bloqueo de los receptores D2 en esta vía ha sido propuesto como un posible mecanismo de acción antipsicótica para los fármacos de primera generación.

Vía nigroestriada: síntomas extrapiramidales

El antagonismo de los receptores D2 en la vía nigroestriada está asociado con un riesgo aumentado de síntomas extrapiramidales.

Vía tuberoinfundibular: hiperprolactinemia

La dopamina actúa como factor inhibidor de la prolactina (PIF en inglés), el bloqueo de los receptores D2 aumenta los niveles de prolactina facilitando su liberación en la glándula pituitaria.

Clasificación química

Fenotiazinas

Los antipsicóticos fenotiazínicos son el grupo químico con el mayor número de compuestos (más de 40), se clasifican en 3 subgrupos.

Estructura química común a todos los antipsicóticos fenotiazínicos

Estructura química común a todos los antipsicóticos fenotiazínicos

 

Los fármacos en este grupo tienen una estructura química común: 3 anillos con diferentes cadenas laterales unidas al átomo de nitrógeno. La actividad de este grupo se ve modificada por las sustituciones en las posiciones 2 o 10.

Las fenotiazinas se dividen en tres subclases basadas en las sustituciones en la posición 10: alifáticas, piperidínicas y piperazínicas. La tabla 1 es una selección de las fenotiazinas más comúnmente prescriptas, también se especifica potencia de acuerdo a la cadena lateral.

Tabla 1 – Clasificación química de las fenotiazinas

Grupo químico
Cadena lateral
Fármaco
FenotiazinasAlifática (antipsicóticos de potencia baja/media)Clorpromazina
Levomepromazina
Promazina
Triflupromazina
Piperidínica ( antipsicóticos de potencia baja/media )Mesoridazina
Periciazina
Pipotiazina
Tioridazina
Piperazine (medium/high-potency agents)Perfenazina
Flufenazina
Trifluoperazina

Clasificación química de las fenotiazinas, simplificado de [4].

Butirofenonas, tioxantenos, dihidroindolonas, dibenzepinas y difenilbutilpiperidinas

En la tabla 2 se listan los antipsicóticos de primera generación no fenotiazínicos. Esta lista no incluye todos los no fenotiazínicos disponibles a nivel mundial, pero es una visión general de los más utilizados.

Grupo químico
Fármaco
Butirofenonas (alta potencia )Benperidol
Droperidol
Haloperidol
Tioxantenos (baja a media potencia)Clopentixol
Flupentixol
Tiotixeno
Zuclopentixol
Dihidroindolonas (baja a media potencia)Molindona
Dibenzepinas (baja a media potencia)Clotiapina
Loxapina
Difenilbutilpiperidinas (alta potencia)Fluspirileno
Pimozida

Basado en [4]

Potencia antipsicótica: dosis equivalentes de clorpromazina

Los antipsicóticos de primera generación (APG) pueden clasificarse de acuerdo a su potencia. Con fines de establecer equivalencia, todos los APG son comparados con clorpromazina.

Por ejemplo, si se sabe que el haloperidol es más potente que la clorpromazina, esto significa que es necesaria una dosis menor de haloperidol para lograr el mismo efecto terapéutico, pero no que el haloperidol tiene mayor efectividad que la clorpromazina.

La tabla de abajo muestra dosis equivalentes a 100 mg de clorpromazina para distintos antipsicóticos.

Antipsicótico
Maudsley Prescribing Guidelines
Manual of Clinical Psychopharmacology
Clorpromazina100 mg/día100 mg/día
Flufenazina2 mg/día2 mg/día
Trifluoperazina5 mg/día5 mg/día
Flupentixol3 mg/día 
Zuclopentixol25 mg/día 
Haloperidol 3 mg/día2 mg/día
Sulpirida200 mg/día 
Pimozida2 mg/día 
Loxapina10 mg/día10 mg/día
Molindona 10 mg/día
Perfenazina 10 mg/día
Proclorperazina 15 mg/día
Tioridazina 100 mg/día
Tiotixeno 4 mg/día

Puntos Clave

  • Los antipsicóticos de primera generación son denominados: antipsicóticos típicos, convencionales, clásicos, neurolépticos y antagonistas de dopamina.
  • Los APG reducen la neurotransmisión en las cuatro vías dopaminérgicas a través del bloqueo de receptores D2.
  • Los APG difieren en potencia, no en efectividad.
    • Alta potencia: haloperidol, flufenazina
    • Potencia media: perfenazina, loxapina
    • Baja potencia: clorpromazina

Este artículo es una traducción del orinal “First Generation Antipsychotics: An Introduction” publicado en nuestro sitio en inglés Psychopharmacology Institute

Referencias y lectura adicional

  1. Stahl, S M. Stahl’s Essential Psychopharmacology: Neuroscientific Basis and Practical Applications. 3rd ed. New York: Cambrigde University Press; 2008
  2. Sadock, B J., V A. Sadock, and P Ruiz. Kaplan and Sadock’s Comprehensive Textbook of Psychiatry. 9th ed. Philadelphia: Lippincott Williams & Wilkins, 2009.
  3. Grunder, G., H. Hippius, and A. Carlsson. “The ‘Atypicality’ of Antipsychotics: A Concept Re-Examined and Re-Defined.” Nat Rev Drug Discov 8.3 (2009): 197-202
  4. Schatzberg, AF, Nemeroff, C . The American Psychiatric Publishing Textbook of Psychopharmacology. 4th ed. American Psychiatric Publishing, 2010.
  5. Taylor, D; Paton,C ;  Kapur, S (Editors)The Maudsley Prescribing Guidelines in Psychiatry, Wiley-Blackwell; 11th Edition,2011
  6. Schatzberg, AF., Cole, JO, and DeBattista, C. Manual of Clinical Psychopharmacology. 7th ed. American Psychiatric Publishing, 2010.